В Великую Отечественную войну Плёс был тыловым городом. Главной задачей города был приём эвакогоспиталей, приём прибывающих раненых, размещение эвакуированных, обеспечение населения хлебом и топливом. В годы войны Плёс принял 2000 эвакуированных, 4 детских интерната и 2 госпиталя. Но город также готовился к отражению врага в случае необходимости: был создан батальон самообороны, рылись окопы в районе деревни Сторожево, в самом Плёсе на спусках с Соборной горы и в огородах. Перед войной население Плёса составляло около 2000 человек и в первые дни войны ушло на фронт большинство мужчин. Двое жителей Плёса стали Героями Советского Союза - Михаил Дмитриевич Корнилов (в честь которого названа главная улица города) и Олег Иоильевич Кокушкин. 223 человека, ушедших из Плёса на фронт, не вернулись, 88 из них пропали без вести. Все имена погибших записаны на обелиске, каждый год на 9 мая к нему приносят цветы.